Kampania opowiada o dalszych losach znanego z poprzedniej części bohatera imieniem John Yesterday. Fabuła toczy się dwutorowo i pozwala nam prześledzić wydarzenia mające miejsce zarówno współcześnie, jak i w czasach Hiszpańskiej Inkwizycji. Po względem mechanizmów rozgrywki Yesterday Origins stanowi bezpośrednią kontynuację rozwiązań ze swojego poprzednika.
