50 lat od wydarzeń fabularnych z oryginalnej gry Red Faction, fabuła umożliwia graczom wcielić się w rolę powstańczego wojownika i dołączyć do nowo powstałego ruchu Red Faction, walczącego o wyzwolenie z opresyjnych objęć Earth Defence Force. Red Faction: Guerrilla niezmiennie pozostaje tytułem opartym na ciągłej destrukcji w ogromnym, otwartym świecie, z dynamiczną partyzancką walką i z prawdziwą, opartą na zasadach fizyki demolką.